HEXA, hay hexosaminidase A (alpha polypeptide), là một enzyme đóng vai trò quan trọng trong quá trình phân giải các chất béo phức tạp trong cơ thể người. Sự thiếu hụt enzyme này có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng, đặc biệt là đối với hệ thần kinh. Bài viết này sẽ đi sâu vào tìm hiểu về khái niệm, chức năng của HEXA, cũng như vai trò của nó trong một số bệnh lý, điển hình là bệnh Tay-Sachs.
Nội dung:
1. HEXA là gì?
Hexosaminidase A (alpha polypeptide) hay HEXA, là một loại enzyme ở người được mã hóa bởi gen HEXA, nằm trên nhiễm sắc thể thứ 15.
Hexosaminidase A và protein hoạt hóa cofactor GM2 xúc tác quá trình phân hủy các ganglioside GM2 và các phân tử khác chứa N-acetyl hexosamine đầu cuối. Hexosaminidase A là một heterodimer bao gồm một tiểu đơn vị alpha (protein này) và một tiểu đơn vị beta. Polypeptide tiểu đơn vị alpha được mã hóa bởi gen HEXA trong khi tiểu đơn vị beta được mã hóa bởi gen HEXB. Đột biến gen trong gen mã hóa tiểu đơn vị beta (HEXB) thường dẫn đến bệnh Sandhoff; trong khi đó, đột biến trong gen mã hóa tiểu đơn vị alpha (HEXA, gen này) làm giảm quá trình thủy phân các ganglioside GM2, đây là nguyên nhân chính gây ra bệnh Tay–Sachs.
2. Chức năng của HEXA – Hexosaminidase A (alpha polypeptide)
Mặc dù các tiểu đơn vị alpha và beta của hexosaminidase A đều có thể cắt các gốc GalNAc, nhưng chỉ có tiểu đơn vị alpha mới có thể thủy phân các ganglioside GM2. Tiểu đơn vị alpha chứa một gốc chính, Arg -424, rất cần thiết để liên kết với gốc N-acetyl-neuraminic của các ganglioside GM2. Tiểu đơn vị alpha có thể thủy phân các ganglioside GM2 vì nó chứa một cấu trúc vòng bao gồm các axit amin (Gly -280, Ser -281, Glu -282 và Pro -283). Vòng không có trong tiểu đơn vị beta, nhưng nó đóng vai trò là một cấu trúc lý tưởng để liên kết protein hoạt hóa GM2 (GM2 AP) trong tiểu đơn vị alpha. Sự kết hợp của Arg-424 và các axit amin gây ra sự hình thành vòng lặp cho phép tiểu đơn vị alpha thủy phân các ganglioside GM2 thành các ganglioside GM3 bằng cách loại bỏ phần còn lại của N-acetylgalactosamine (GalNAc) khỏi các ganglioside GM2.
3. Đột biến gen dẫn đến bệnh Tay–Sachs
Có nhiều đột biến dẫn đến tình trạng thiếu hụt hexosaminidase A bao gồm đột biến xóa gen, đột biến vô nghĩa và đột biến vô nghĩa. Bệnh Tay–Sachs xảy ra khi hexosaminidase A mất khả năng hoạt động. Những người mắc bệnh Tay–Sachs không thể loại bỏ chất cặn GalNAc khỏi ganglioside GM2 và kết quả là họ lưu trữ nhiều hơn 100 đến 1000 lần ganglioside GM2 trong não so với người bình thường. Chỉ riêng trong các trường hợp trẻ sơ sinh mắc bệnh Tay–Sachs, người ta đã phát hiện ra hơn 100 đột biến khác nhau.
Đột biến phổ biến nhất, xảy ra ở hơn 80 phần trăm bệnh nhân Tay–Sachs, là kết quả của sự bổ sung bốn cặp bazơ (TATC) ở exon 11 của gen Hex A. Sự chèn này dẫn đến một codon dừng sớm , gây ra tình trạng thiếu hụt Hex A.
Trẻ em sinh ra mắc bệnh Tay–Sachs thường tử vong trong độ tuổi từ hai đến sáu do ngạt thở và viêm phổi. Không chỉ vậy, bệnh Tay–Sachs còn gây thoái hóa não, mù lòa và bệnh nhân cũng sẽ bị liệt tứ chi, co giật.
4. Liệu pháp gen cho bệnh Tay-Sachs
Gen HEXA là một gen mã hóa protein mã hóa cho enzyme beta-hexosaminidase của lysosome. Enzym này, kết hợp với protein hoạt hóa GM2, chịu trách nhiệm phân hủy ganglioside GM2 bên trong lysosome. Tuy nhiên, khiếm khuyết trong gen HEXA ngăn cản quá trình phân hủy này, dẫn đến tích tụ độc tố trong các tế bào não và tủy sống. Rối loạn di truyền gây tử vong này được gọi là bệnh Tay-Sachs. Vì khiếm khuyết gen Tay-Sachs chủ yếu ảnh hưởng đến các tế bào thần kinh, nên bệnh nhân có đột biến HEXA sẽ bị suy giảm nhanh chóng về chức năng vận động và tinh thần trước khi tử vong vào khoảng ba hoặc bốn tuổi.
Mô hình “knockout” – một con chuột đã được biến đổi gen để quan sát tác động của việc bất hoạt hoặc gây tổn thương cho một số gen nhất định, đã phát hiện ra rằng những con chuột được tiêm gen HEXA đã trải qua nhiều triệu chứng giống nhau của bệnh Tay-Sachs, ngoại trừ một trường hợp: sự tích tụ GM2 được phân bố khác nhau trong não của những con chuột so với não của một bệnh nhân Tay-Sachs. Mô hình này đã cho phép các nhà khoa học nghiên cứu liệu pháp gen cho các khiếm khuyết HEXA. Một nghiên cứu được thực hiện trên chuột đã tái lập thành công mức beta-hexoaminidase và loại bỏ sự tích tụ tế bào độc hại bằng cách sử dụng một vectơ Herpes simplex không sao chép để mã hóa cho gen bị thiếu.
Tham khảo: Wikipedia
