Xét nghiệm 15 gen lặn cho thai nhi là gì? Có cần thiết không?

Bên cạnh những bất thường nhiễm sắc thể, các dị tật bẩm sinh do thừa/thiếu các đoạn nhỏ nhiễm sắc thể thì các bệnh di truyền gen lặn cũng gây những ảnh hưởng tiêu cực đến thai nhi. Xét nghiệm 15 gen lặn cho thai nhi thuộc phần mở rộng của xét nghiệm NIPT nhằm sàng lọc 15 đột biến gen lặn gây ra các rối loạn di truyền phổ biến.

1. Bệnh gen lặn là gì? Ảnh hưởng của bệnh gen lặn? 

Bệnh gen lặn là những bệnh di truyền gây nên bởi sự bất thường trong gen của cả cha và mẹ của trẻ. 

• Trẻ biểu hiện bệnh gen lặn khi mang cả 02 bản sao của gen lặn đột biến, thường có biểu hiện lâm sàng từ nhẹ đến nặng. 
• Trẻ là người lành mang gen bệnh khi chỉ mang 01 bản sao của gen đột biến, hầu như không có triệu chứng lâm sàng. 

a. Cơ chế di truyền của bệnh gen lặn từ cha mẹ sang con cái

Cả cha và mẹ cùng mang gen bệnh 

• 25% khả năng con biểu hiện bệnh
• 50% khả năng con mang 01 gen bệnh 
• 25% khả năng con không mang gen bệnh

Cha mẹ có 1 người biểu hiện bệnh, 1 người mang gen bệnh 

• 50% khả năng con biểu hiện bệnh
• 50% khả năng con mang gen bệnh

Chỉ cha hoặc mẹ mang gen bệnh: 50% con mang gen bệnh và con sẽ không có biểu hiện bệnh

Cả cha và mẹ đều biểu hiện bệnh: 100% con biểu hiện bệnh hoặc mang gen bệnh, 

b. Ảnh hưởng của bệnh gen lặn tới trẻ

Việc di truyền gen lặn hầu hết đều gây hại đến con người. Tuy rằng bố và mẹ đều không có biểu hiện bất thường về bệnh di truyền gen lặn nhưng họ có nguy cơ mang gen là hợp tử có chứa gen lặn, tức là người mang gen lặn. Nếu bố và mẹ mang đặc điểm di truyền lặn tiềm ẩn của cùng một loại bệnh di truyền gen lặn thì con cái của họ có đến 25% khả năng mắc bệnh.

Hiện nay có rất nhiều bệnh di truyền gen lặn bất thường và ngày một trở nên phổ biến hơn. Trong số đó, người châu Á có khả năng cao mang gen lặn của một số bệnh di truyền phổ biến như bệnh Thalassemia (tan máu bẩm sinh), thiếu hụt men G6PD, rối loạn chuyển hóa đường galactose và bệnh điếc bẩm sinh. Bệnh di truyền gen lặn gây nên rất nhiều bất lợi cho người bệnh và làm tăng nguy cơ mắc các bệnh hiểm nghèo khác, thậm chí là có nguy cơ tử vong cao hơn. 

c. Danh sách 15 bệnh gen lặn phổ biến

• Alpha-Thalassemia
• Beta-Thalassemia
• Phenylketone niệu
• Rối loạn chuyển hóa galactose
• Vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin
• Rối loạn dự trữ Glycogen loại II
• Rối loạn chuyển hóa đồng (bệnh Wilson)
• Bệnh Tay-Sachs
• Thiếu men G6PD
• Tăng axit huyết loại II
• Rối loạn tích trữ mỡ di truyền (bệnh Fabry)
• Xơ nang
• Rối loạn phát triển giới tính nam do thiếu 5-alpha-reductase type II
• Bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh
• Bệnh suy giáp bẩm sinh

Tham khảo chi tiết: XÉT NGHIỆM 15 GEN LẶN GÂY RỐI LOẠN DI TRUYỀN – NIPT 15 GEN LẶN

II. Xét nghiệm 15 gen lặn cho thai nhi 

1. Alpha-Thalassemia

Gen lặn gây bệnh alpha Thalassemia là gen HBA1, HBA2 nằm trên nhiễm sắc thể số 16. Đây là đột biến khiến chuỗi alpha globin trong phân tử Hemoglobin bị suy giảm và thiếu hụt. Từ đó khiến lượng huyết sắc tố ít hơn so với người bình thường.

Mức độ ảnh hưởng của chứng Thalassemia sẽ phụ thuộc vào số lượng gen mã hóa chuỗi alpha globin bị đột biến, cụ thể như sau: 

• Khiếm khuyết 1 gen alpha: chỉ mang gen bệnh, còn lại biểu hiện lâm sàng bình thường.
• Khiếm khuyết 2/4 gen alpha: mắc bệnh thiếu máu hồng cầu nhỏ nhưng không có triệu chứng lâm sàng.
• Khiếm khuyết 3/4 gen: mắc thiếu máu tan máu có triệu chứng, lách to
• Khiếm khuyết cả 4 gen alpha: gây phù thai trong tử cung, khiến phân tử hemoglobin không thể vận chuyển oxy. 

2. Beta-Thalassemia

Gen lặn gây bệnh beta Thalassemia là gen HBB nằm trên nhiễm sắc thể số 11. Đột biến này khiến giảm sản xuất chuỗi beta globin trong phân tử Hemoglobin. Dựa trên khả năng sản xuất beta globin bị suy giảm, bệnh được chia làm 3 cấp độ:

• Nhẹ: Hay còn gọi là thể ẩn hay dị hợp tử, người mang gen bệnh sẽ không có triệu chứng, chỉ có bệnh thiếu máu hồng cầu nhỏ từ nhẹ cho tới trung bình.
• Trung gian: Thường biểu hiện ở tầm vóc bên ngoài kém phát triển, vàng da, vàng mắt và dễ bị nhiễm trùng. 
• Nặng: Khi thiếu hút beta globin nghiêm trọng, gây thiếu máu nặng, tăng sản tủy xương, quá tải sắt, có các biểu hiện lâm sàng rõ rệt như vàng da, loét chân, sỏi mật,… 

3. Phenylketone niệu

• Gen lặn gây rối loạn chuyển hóa đạm (hay còn gọi là hiện tượng phenylketone niệu, không dung nạp đạm) là gen PAH định vị trên nhiễm sắc thể số 12.
• Hậu quả: Gây nên bệnh rối loạn chuyển hóa phenylalanine thành tyrosine, khiến trẻ sa sút trí tuệ và làm tổn thương chức năng thần kinh. 
• Tần suất gặp ở trẻ sơ sinh là 1/12.000.

4. Rối loạn chuyển hóa galactose

• Gen lặn gây rối loạn chuyển hóa đường galactose (hay còn gọi là dị ứng sữa) là gen GALT định vị trên nhiễm sắc thể số 9.
• Hậu quả: Biểu hiện ở trẻ sau sinh vài tuần mất cảm giác thèm ăn, biểu hiện vàng da, gan to, cổ trướng, tổn thương não, bất thường tâm sinh lý và có thể gây ra tử vong.

• Tần suất gặp: 1/50.000.

5. Vàng da ứ mật do thiếu hụt citrin

• Gen lặn gây gây bệnh vàng do ứ mật do thiếu hụt citrin là gen SLC25A13 nằm trên nhiễm sắc thể số 7.
• Hậu quả: Citrin là một loại protein có vai trò thiết yếu trong việc tổng hợp ure, tái tạo glucose và tổng hợp các nucleotit.Thiếu hụt citrin làm rối loạn khả năng chuyển hóa của gan, gây nên vàng da, tổn thương chức năng gan, gan lách to có thể nhiễm mỡ, xuất hiện triệu chứng thần kinh, có thể tử vong do tổn thương não.
• Tần suất gặp ở trẻ sơ sinh: 1/19.000 – 1/50.000.

6. Rối loạn dự trữ Glycogen loại II

• Gen lặn gây rối loạn dự trữ glycogen loại II là gen GAA trên nhiễm sắc thể số 17.
• Hậu quả: Không chuyển hóa được glycogen thành glucose, khiến các tế bào thiếu năng lượng để thực hiện các chức năng, dẫn tới nhiều biến chứng: yếu chi, yếu cơ hô hấp, suy hô hấp và tuần hoàn, tổn thương tim nếu phát bệnh sớm (dưới 2 tuổi) và có thể dẫn đến tử vong sớm.
• Tần suất gặp ở trẻ sơ sinh: 1/14.000 – 1/300.000.

7. Rối loạn chuyển hóa đồng (bệnh Wilson)

• Gen lặn gây bệnh Wilson là gen ATP7B trên nhiễm sắc thể số 13.
• Hậu quả: Gây nên giảm bài tiết đồng qua đường mật, ứ đọng tại gan, thận, não, mắt, da, xương,… Từ đó dẫn tới suy gan, suy thận, thiếu máu, vàng da và ảnh hưởng thần kinh. Bệnh thường sẽ khởi phát trong giai đoạn từ 5 cho tới 35 tuổi. Nếu được chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ hạn chế được các biến chứng về sau.
• Tần suất gặp ở trẻ sơ sinh: 1/30.000 – 1/50.000.

8. Bệnh Tay-Sachs

Gen lặn gây bệnh Tay-Sachs là gen HEXA trên nhiễm sắc thể số 15.

Hậu quả: là bệnh thoái hóa thần kinh gây tích tụ chất béo trong não và tế bào thần kinh. Bệnh thường khởi phát chậm qua các giai đoạn như sau:

– 3 tháng tuổi: giật mình, dễ co giật.

– 6-10 tháng tuổi: hạ huyết áp, mất dần thị lực, mất trí nhớ.

– 3-5 tuổi: suy hô hấp, dễ tử vong.

Tần suất gặp ở trẻ sơ sinh là 1/35.000.

9. Thiếu men G6PD

• Gen lặn gây rối loạn thiếu men G6PD là gen G6PD định vị trên nhiễm sắc thể X.
• Hậu quả: G6PD là men được hồng cầu tiết ra để tự bảo vệ khỏi tác nhân oxy hóa. Do đó người thiếu men này khi ăn uống thực phẩm chứa chất oxy hóa cao sẽ gây dị ứng đột ngột với các biểu hiện: sốt cao, khó thở, vàng da. 
• Tỷ lệ mắc ở Việt Nam là khoảng 2% trẻ sơ sinh, trong đó miền Bắc dao động từ 0,5-3,1%, miền Nam từ 1,9-4,4%. Tỷ lệ mắc bệnh cao ở các dân tộc thiểu số vùng cao như Mường (31%), Thổ (22,6%), Thái (19,3%)…

10. Tăng axit huyết loại II

• Gen lặn gây rối loạn tăng axit huyết loại II là gen ETFDH trên nhiễm sắc thể số 4.
• Hậu quả: Gây nên rối loạn chuyển hóa protein và chất béo, gây mất cân bằng hóa học, tăng nồng độ axit máu (nhiễm toan). Với trẻ có dị tật bẩm sinh sẵn thì khi khởi phát bệnh sẽ thường gây tử vong. Với trẻ không có dị tật bẩm sinh sẽ gây bệnh cơ tim, gan to, tổn thương đa cơ quan. Khởi phát bệnh muộn còn gây nên các bệnh cơ mạn tính và gan to. 

11. Rối loạn tích trữ mỡ di truyền (bệnh Fabry)

• Gen lặn gây bệnh Fabry là gen GLA
• Hậu quả: gây rối loạn tim mạch, suy thận, tổn thương thần kinh.
• Tần suất gặp ở trẻ sơ sinh: 1/50.000 – 1/117.000.

12. Xơ nang

• Gen lặn gây bệnh xơ nang là gen CFTR trên nhiễm sắc thể số 7.
• Hậu quả: Là bệnh lý di truyền nguy hiểm, đe dọa tính mạng, khởi phát khi khoảng 6 tháng tuổi.
• Tỷ lệ mắc trên trẻ sơ sinh là 1/15.000.

13. Rối loạn phát triển giới tính nam do thiếu 5-alpha-reductase type II

Gen lặn gây rối loạn phát triển giới tính nam là gen SRD5A2 trên nhiễm sắc thể số 2.

Hậu quả của bất thường này khiến rối loạn chuyển đổi hormones testoterone thành dihydrotesteteron DHT trong các mô tinh hoàn. Bé trai sinh ra với bộ phận sinh dục nữ hoặc bộ phận sinh dục nam bị teo nhỏ, lỗ niệu đạo nằm ở dưới dương vật.

14. Bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh

Gen lặn gây nên bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh là gen CYP21A2 nằm trên nhiễm sắc thể số 6. 

Hậu quả: Khiến tuyến thượng thận thiếu enzyme 21-hydroxylase và do đó cơ thể trẻ sơ sinh không sản xuất được hoặc sản xuất không đủ Cortisol và Aldosterone, đồng thời dư Androgen. 

Trẻ mắc bệnh tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh sẽ có các biểu hiện như sau:

Với thể cổ điển (thể cơ bản) được chia làm 2 nhóm:

• Chứng rối loạn điện giải trong máu (thể mất muối): Trẻ mất nước, nôn mửa, tiêu chảy, không chịu ăn, khi mất nước nặng gây hạ huyết áp, sốc giảm thể tích dẫn tới tử vong.
• Hội chứng nam hóa (thể nam hóa): Trẻ sinh ra vẫn có lượng Aldosteron bình thường nhưng lượng Androgen quá lớn dẫn tới dậy thì sớm, bé gái có âm vật lớn bất thường, bộ phận sinh dục dần phát triển nam tính.

Với thể không cổ điển (không cơ bản)

Ở giai đoạn sơ sinh gần như không có biểu hiện gì cho tới thời điểm 2-4 tuổi hoặc thậm chí không khởi phát bệnh cho tới khi trưởng thành. Bé gái có biểu hiện rõ ràng hơn bé trai với các dấu hiệu: dậy thì sớm, kinh nguyệt bất thường hoặc vô kinh, nhiều lông, giọng trầm,… Ngoài ra cả hai giới còn có các biểu hiện: béo phì, cholesterol cao, mật độ xương thấp và mụn trứng cá nặng. 

Tỷ lệ mắc bệnh: 1/10.000 – 1/15.000 trẻ sơ sinh sống.

15. Bệnh suy giáp bẩm sinh

Gen lặn gây nên bệnh suy giáp bẩm sinh là gen TSHR nằm trên nhiễm sắc thể số 14.

Hậu quả: Khiến mức hormone tuyến giáp thấp bất thường ngay từ khi sinh ra và gây nên các chứng bệnh bao gồm: 

Chậm phát triển tâm thần (đần độn): Khi lượng hormone tuyến giáp thiếu hụt lớn và thời gian phát hiện bệnh muộn, trẻ sơ sinh sẽ bị chậm phát triển tâm thần. Nếu bệnh suy giáp bẩm sinh được phát hiện sớm, được điều trị kịp thời thì trẻ sẽ có thể phát triển bình thường.

Chậm tăng trưởng: Nếu không được phát hiện sớm, suy giáp sẽ gây nên chứng thấp còi cho trẻ sơ sinh, chiều cao kém phát triển. 

Tỷ lệ mắc bệnh: Suy giáp bẩm sinh xảy ra ở khoảng 1/2000 đến 1/4000 trẻ sơ sinh sống.