Gen SRY quyết định giới tính Nam ở Người

Gen SRY là gì?

Gen SRY (Sex Determining Region of the Y Chromosome) định vị ở vùng đầu mút trên cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể Y (Yp11.2) và mã hóa cho protein SRY (còn được gọi là protein vùng Y xác định giới tính) tham gia vào quá trình phiên mã tinh hoàn. 

Protein Y của vùng xác định giới tính được tạo ra từ gen SRY hoạt động như một yếu tố phiên mã, có nghĩa là nó gắn (liên kết) vào các vùng cụ thể của ADN và giúp kiểm soát hoạt động của các gen cụ thể. Protein này bắt đầu các quá trình khiến bào thai phát triển tuyến sinh dục nam (tinh hoàn) và ngăn cản sự phát triển của cấu trúc sinh sản nữ (tử cung và ống dẫn trứng).

Tinh hoàn là tuyến sinh dục đặc hiệu của nam giới. Trong thời kỳ phôi thai, sự phát triển của tuyến sinh dục thành một tinh hoàn phụ thuộc vào sự hiện diện của nhiễm sắc thể Y, trong khi sự vắng mặt của nhiễm sắc thể Y sẽ dẫn đến sự phát triển của buồng trứng, bất kể số nhiễm sắc thể X là bao nhiêu. Điều này là do gen đặc hiệu duy nhất nhiễm sắc thể Y- SRY, gen mã hóa cho nhân tố phiên mã tinh hoàn, nhân tố này đóng vai trò quan trọng nhất trong quá trình phát triển và biệt hóa giới tính ở nam giới.

Các tên gọi khác của gen SRY:

• essential protein for sex determination in human males
• sex determining region protein
• sex-determining region on Y
• SRY_HUMAN
• TDF
• TDY
• testis-determining factor

Lịch sử khám phá ra gen SRY

SRY mã hóa cho nhân tố phiên mã là thành viên của họ protein gắn ADN có tên gọi là "HMG-box" (high mobility group box). Protein HMG có thể hoạt động như một yếu tố phiên mã bằng cách liên kết với ADN sợi đôi và sau đó bẻ cong ADN.

Gen SRY được phát hiện nhờ sự phân tích các đoạn nhỏ nhiễm sắc thể Y đã được chuyển cho nhiễm sắc thể X trong genome của các cá thể nam giới mang cặp nhiễm sắc thể XX và những người bị ái nam ái nữ thật sự.

Năm 1993, Su và Lau đã xác định được SRY là gen không có intron có kích thước 3,8 kb nằm ở vị trí Yp11.3 trên nhiếm sắc thể Y. Phân tích vùng bên cạnh gần nhất cho thấy 2 vùng giàu GC chứa một số vị trí gắn kết Sp1 (189906). Gen này cũng chứa đoạn motif TATAAA để liên kết với TFIID (TAF5; 601787) và yếu tố tăng cường kappa B để liên kết với NF-kappa-B (164011).

Vùng mang mã của gen này mã hóa cho phân tử protein bao gồm 204 amino acid với khối lượng phân tử là 24 kDa.

Về mặt cấu trúc, phân tử protein SRY có 3 domain, domain đầu N, domain trung tâm và domain đầu C. Domain trung tâm bắt đầu từ aminoacid 58 đến 157, chứa một motif HMG, có chức năng gắn và làm uốn cong ADN, là domain quan trọng nhất của phân tử protein SRY.

Ở người, các đột biến trên gen SRY được xác định ở những bệnh nhân nữ có bộ nhiễm sắc thể XY, không có khả năng sinh sản (Cameron et al, 1997; Canto et al, 2000; Harley, 1992, 2003; Nasrin et al 1991; Shahid et al, 2005). Trong khi đó, đột biến nhiễm sắc thể dẫn đến chuyển đoạn một phần nhiễm sắc thể Y có chứa gen này cho nhiễm sắc thể X tạo thành kiểu hình nam mang bộ nhiễm sắc thể XX (Zenteno, 1997).

Gen SRY xuất hiện khi nào trong quá trình mang thai

Con người thường có 46 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào. Hai trong số 46 nhiễm sắc thể, được gọi là X và Y, được gọi là nhiễm sắc thể giới tính vì chúng giúp xác định xem một người sẽ phát triển các đặc điểm giới tính nam hay nữ. Các bé gái và phụ nữ thường có hai nhiễm sắc thể X (46, karyotype XX), trong khi bé trai và nam giới thường có một nhiễm sắc thể X và một nhiễm sắc thể Y (46, karyotype XY).

Quá trình thụ tinh đã tạo ra một mầm sống mới có tên gọi ban đầu là “hợp tử” (hai phần tử sống hợp thành). Vừa giao hòa xong là chúng bắt đầu phân chia và di chuyển nhịp nhàng bằng những cử động như làn sóng êm dịu của loa vòi trứng, từ từ “đẩy” hợp tử đến với tử cung. Thời gian “di chuyển” của hợp tử là 7 ngày đêm và khi tới tử cung thì sự phân chia đã thành một khối gọi là “phôi dâu” (merula). Lúc này niêm mạc tử cung đang dày lên để chuẩn bị “đón” phôi đến. Phôi rơi vào nơi nào, niêm mạc nơi ấy sẽ dày lên “ôm” trọn lấy phôi. Đó là quá trình “làm tổ” và lớn lên.

Ở giai đoạn sớm, SRY quyết định sự phát triển mầm sinh dục thành tinh hoàn, ống dẫn tinh, tuyến sinh dục phụ và cơ quan sinh dục ngoài của nam giới. Nếu không có mặt SRY, mầm sinh dục của phôi sẽ phát triển thành buồng trứng, vòi trứng, tử cung, âm đạo và cơ quan sinh dục ngoài của nữ giới.

Vào giữa tuần thứ 5 và thứ 6 của phôi thì gen SRY xuất hiện. Nhân tố phiên mã tinh hoàn SRY sẽ khởi động một loạt quá trình phức tạp: những tế bào nguyên thủy của tinh hoàn, dương vật xuất hiện. Testosterone từ tinh hoàn tiết ra làm biệt hóa phôi thành bé trai.

Ở phôi có giới tính di truyền là nam (46,XY)

Gen SRY xác định giới tính nam thông qua sự tương tác với nhiều gen khác định vị trong các thể nhiễm sắc thường và thể nhiễm sắc X. Ví dụ các gen SOX9, gen SF1, gen AMH...trong thể nhiễm sắc thường phối hợp với gen SRY xác định giới tính nam. Người ta đã phát hiện được gen DAX1 định vị trong thể nhiễm sắc X có vai trò phối hợp  với  gen SRY xác  định  giới  tính nam.

Khoảng từ tuần thứ 7 trong thời kỳ phát triển của phôi người, lúc này tại mầm tuyến sinh dục,  những dây sinh dục nguyên phát đã dài ra, tiến sâu tới vùng trung tâm của tuyến sinh dục trung tính và được gọi là dây sinh dục tủy. Những dây này có chứa các tế bào sinh dục nguyên thủy và tế bào biểu mô. Những tế bào biểu mô nằm trong các dây sinh dục tủy của mào sinh dục, do mang gen SRY sẽ biệt hóa thành tế bào Sertoli.

Khi bắt đầu biệt hóa thành tế bào Sertoli do đáp ứng với các tác động của SRY, tế bào tiền Sertoli bài tiết ra loại hormon thuộc loại glycoprotein gọi là hormon kháng ống cận trung thận AMH (Antimullerian hormone) hoặc chất ức chế ống cận trung thận MIS (Mullerian Inhibiting Substance), chất này tác động lên những tế bào trung mô nằm trong mào sinh dục để biệt hóa thành tế bào kẽ tinh hoàn, tế bào kẽ này sẽ bài tiết ra testosteron và dẫn xuất của nó như dihydrotestosteron.

Các hormon sinh dục do bào thai bài tiết này có vai trò quan trọng trong quá trình biệt hóa và phát triển của mầm sinh dục thành tinh hoàn, tuyến sinh dục đặc hiệu của nam giới.

AMH do tế bào Sertoli bài tiết ức chế sự phát triển của ống cận trung thận, nên ống này thoái hóa, teo đi, rồi biến mất.

Testosteron do tế bào Leydig bài tiết, kích thích ống trung thận dọc biệt hóa và phát triển thành các đường sinh dục nam: ống dẫn tinh, ống phóng tinh, túi tinh...

Bị cảm ứng bởi dihydrotestosteron do tế bào Leydig bài tiết, một số mầm ở đoạn cuối  ống trung thận dọc biệt hóa và phát triển thành các tuyến phụ thuộc niệu đạo, cơ quan sinh dục ngoài của  nam.

Khi dậy thì, lượng testosterone tăng, lòng ống sinh tinh xuât hiện và giới tính thứ phát bắt đầu phát triển.

Ở phôi có giới tính di truyền là nữ (46,XX)

Những tế bào biểu mô nằm trong các dây sinh tủy, do không mang gen SRY sẽ biệt hóa thành tế bào nang, để tạo ra các nang trứng chứa tế bào sinh dục. Do không có tế bào Sertoli, tế bào Leydig cũng không được tạo ra, AMH và testosterone cũng không được sản xuất.

Mào sinh dục biệt hóa thành buồng trứng trong các phôi XX xuất hiện sau tháng thứ 2 của thai nhi (cuối tuần thứ 8).

Vai trò của nhiễm sắc thể giới tính, đặc biệt XX trong sự biệt hóa của buồng trứng vẫn là giả thuyết. Sự ngừng hoạt động của một trong hai nhiễm sắc thể X trong tế bào soma 46,XX xảy ra ở giai đoạn rất sớm của quá trình phát triển phôi. Trong các tế bào noãn, cả hai nhiễm sắc thể giới tính vẫn hoạt động.

Do không có tế bào Sertoli, AMH không được bài tiết, nên ống cận trung thận sẽ biệt hóa và phát triển thành vòi trứng, tử cung và một phần âm đạo.

Do không có testosterone, nên ống trung thận dọc bị thoái hóa, teo đi và biến mất, các đường dẫn tinh không được tạo ra.

Do không có dihydrotestosteron, củ sinh dục kém phát triển, tạo thành âm vật, những nếp sinh dục và gờ môi bìu cũng kém phát triển, không sát nhập với nhau tạo thành môi lớn và môi bé.

Nếu gen SRY không xuất hiện?

SRY là nút chuyển chính và các cá thể có SRY phát triển thành nam, trong khi những người không có gen này phát triển thành nữ.

Nếu gen SRY không hoạt động vào thời điểm tuần thứ 5 và thứ 6 thì bé gái với những nhiễm sắc thể XY lại phát triển bộ phận sinh dục theo hướng “cái” nhưng không có buồng trứng (bởi thiếu nhiễm sắc thể X). Khi dậy thì cô gái có thân hình vạm vỡ như con trai, tăng trưởng chiều cao (nhiễm sắc thể Y có gen tăng trưởng chiều cao).

Chính vì vậy, muốn biết giới tính là nam hay nữ, cần xét nghiệm nhiễm sắc đồ xác định kiểu nhân (46,XY hoặc 46,XX), xét nghiệm gen SRY và cũng như tìm tinh hoàn hoặc buồng trứng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Genetic Mechanisms of Sex Determination (Nature Education)
• The sex-determining region of the human Y chromosome encodes a finger protein (Cell)
• SRY gene (ScienceDirect)
• Testis-determining factor (Wikipedia)
• The role of SRY in mammalian sex determination (PubMed)
• https://omim.org/entry/480000 (OMIM)