HLA là gì?

Hệ thống kháng nguyên bạch cầu ở người (Human Leukocyte Antigen, HLA) là một cụm phức hợp gen mã hóa cho các protein phức hợp tương thích mô chính (MHC) được gọi là kháng nguyên nằm trên màng tế bào của bạch cầu ở người mà tên của nó được bắt nguồn từ đó.

Các chức năng của các protein bề mặt tế bào này giống như chịu trách nhiệm điều hòa hệ thống miễn dịch dù là thể dịch hay tế bào ở người. Đây là khu vực quan trọng nhất trong bộ gen của động vật có xương sống liên quan đến nhiễm trùng và tự miễn dịch, và rất cần thiết cho khả năng miễn dịch thích nghi và bẩm sinh.

Phức hợp gen HLA nằm trên đoạn dài 3 Mbp trong nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 tại vị trí 6p21. Các gen HLA được biểu hiện chủ yếu và có tính đa hình cao, những gen này có nhiều alen khác nhau giúp sửa đổi hệ thống miễn dịch thích ứng giúp cơ thể phân biệt protein của chính cơ thể với protein của những kẻ xâm lược nước ngoài như vi rút, vi khuẩn hoặc bất kỳ tác nhân gây bệnh nào khác.

Các biến thể của HLA rất quan trọng trong các quy trình cấy ghép nội tạng, vì chúng xác định khả năng bị đào thải. Tuy nhiên, hệ thống HLA còn ít được hiểu. Nói một cách dễ hiểu, các gen HLA là một họ gen mã cho một tập hợp các protein được gọi là phức hợp kháng nguyên bạch cầu người.

Đặc điểm phân loại HLA

Các kháng nguyên của phức hợp HLA có thể được phân loại thành ba lớp: lớp 1, lớp 2 và lớp 3

1/ MHC lớp I: gồm 3 gen chính (Major MHC class I) và 3 gen phụ (Minor MHC class I)

* Major MHC class I:

HLA-A
HLA-B
HLA-C

* Minor MHC class I:

HLA-E
HLA-F

HLA-G β2-microglobulin liên kết với các tiểu đơn vị gen chính và phụ để tạo ra heterodimer.

2/ MHC lớp II: Có ba protein chính (Major MHC class II) và hai protein phụ được mã hóa bởi HLA.

* Major MHC class II:

2.1. HLA-DP

chuỗi α được mã hóa bởi locus HLA-DPA1
chuỗi β được mã hóa bởi locus HLA-DPB1

2.2. HLA-DQ

chuỗi α được mã hóa bởi locus HLA-DQA1
chuỗi β được mã hóa bởi locus HLA-DQB1

2.3. HLA-DR

chuỗi α được mã hóa bởi locus HLA-DRA
chuỗi β (mỗi người chỉ có ba chuỗi) được mã hóa bởi các locus HLA-DRB1, DRB3, DRB4 và DRB5

Các gen loại II kết hợp để tạo thành các thụ thể protein dị phân tử, heterodimeric (αβ), thường được biểu hiện trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên.

* Minor MHC class II:

2 protein phụ này được sử dụng trong quá trình xử lý nội bộ của kháng nguyên, tải các peptit kháng nguyên được tạo ra từ mầm bệnh vào các phân tử HLA của tế bào trình diện kháng nguyên

Phức hợp HLA của một người được thừa hưởng di truyền từ cha mẹ của họ (50% từ mỗi cha mẹ), vì vậy, bạn có nhiều khả năng kết hợp mạnh mẽ hơn với anh chị em của mình hơn là với một thành viên ngẫu nhiên trong dân số; tuy nhiên, mỗi cặp anh chị em vẫn chỉ có 25% cơ hội hoàn toàn trùng khớp. Khả năng kết hợp hoàn hảo với một người không liên quan đến bạn là khoảng 1 trên 100.000. Do đó, mối quan hệ càng gần thì mức độ bắt cặp tương đồng giữa hai người như anh em sinh đôi giống hệt nhau, hệ thống miễn dịch của người nhận càng ít có khả năng tấn công các tế bào của người hiến tặng.

Đặc điểm cấu trúc HLA

1.1. MHC lớp I

Cấu trúc phân tử MHC lớp I bao gồm hai chuỗi polypeptit heterodimer, α và β2-microglobulin liên kết với nhau không cộng hóa trị bằng sự tương tác của beta-2 microglobulin với miền α3 của chuỗi alpha.

Chuỗi alpha được mã hóa bởi nhiều gen có tính đa hình cao, trong khi tiểu đơn vị beta-2 microglobulin không đa hình và được mã hóa bởi các gen được gọi là gen beta-2 microglobulin.

Domain còn lại là vùng α3 là màng sinh chất tương tác với thụ thể CD8 của tế bào lympho T gây độc tế bào. Phức hợp α3-CD8 này giữ phân tử MHC I và thụ thể tế bào T (TCR) trên bề mặt tế bào của tế bào T gây độc tế bào liên kết với α1-α2 heterodimer của nó và kiểm tra chất lạ để tìm tính kháng nguyên.

Hai vùng, α1 và α2, gấp lại để tạo thành rãnh hoặc giỏ cho các peptit kháng nguyên (dài khoảng 8-10 axit amin) liên kết vào.

cấu trúc MHC lớp I

1.2. MHC lớp II

Các phân tử loại II cũng là các dị phân tử (heterodimers) trong cấu trúc của chúng, nhưng bao gồm hai peptit đồng nhất, một chuỗi polypeptit α và β, cả hai đều được mã hóa trong MHC.

Chuỗi alpha có hai thành phần là α1 và α2.

Chuỗi beta cũng có hai phần, β1 và β2.

Các vùng chức năng của MHC lớp II được mã hóa bởi một gen exon đa dạng và các gen khác chứa các miền mã hóa các phần khác nhau (trình tự đầu, trình tự xuyên màng và đuôi tế bào chất).

Vùng α1 và β1 của chuỗi tạo thành vùng liên kết peptit màng, trong khi vùng α2 và β2 tạo thành vùng giống như globulin miễn dịch màng gần. Rãnh hoặc rổ liên kết kháng nguyên hoặc peptit được tạo thành từ hai thành xoắn α và tấm β.

Rãnh liên kết kháng nguyên của phân tử MHC lớp II mở ở cả hai đầu và rãnh trên phân tử lớp I được đóng lại ở mỗi đầu, dẫn đến việc kháng nguyên liên kết với phân tử MHC lớp II dài hơn khoảng 15–24 gốc axit amin. Các miền này cũng có tính đa hình cao.

cấu trúc MHC lớp II

Đặc điểm chức năng

Phức hệ MHC là một vùng đa hình thái cao trong bộ gen người nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 khoảng 200 gen trong vùng và có liên quan trực tiếp với hệ thống miễn dịch.

Điều này là do sự chọn lọc cân bằng tác động lên nhiều gen với sự tái tổ hợp trong vùng MHC.

Các gen này liên kết với các gen không mã hóa như gen ARN không mã hóa, bao gồm các gen giả biểu hiện. Các gen MHC cho thấy các mô hình mất cân bằng liên kết đặc hiệu haplotype chứa cis- và trans-eQTLs / meQTLs mạnh nhất trong bộ gen và được gọi là điểm nóng cho các mối liên hệ bệnh tật.

Phức hệ HLA-DR / DQ thay đổi nhiều nhất về mặt cấu trúc và cho thấy số lượng mối liên hệ bệnh tật cao nhất.

Sự phụ thuộc vào một chuỗi tham chiếu duy nhất là không dễ dàng. Do đó, cần phân tích liên kết trên toàn bộ hệ gen (Genome-wide association studies, GWAS) cho khu vực MHC.

Các phân tích GWAS đã chứng minh rằng MHC là một khu vực quan trọng đối với sự liên kết của bệnh, ví dụ như các bệnh tự miễn dịch.

Sự mất cân bằng đa dạng và liên kết rộng rất cao này dẫn đến khó khăn trong việc đánh giá yếu tố nào dẫn đến sự phát triển và các mối liên hệ của bệnh. Lập bản đồ hệ gen (Genome mapping) có thể xác định các biến thể đơn bội của phức hệ MHC (MHC haplotype) và tham chiếu bộ gen.

Nhiều alen của HLA có mối liên hệ với ung thư, nhiễm vi sinh vật ngoài mối liên quan của nó với việc thải ghép.

Vai trò của kháng nguyên bạch cầu người (HLA) trong cấy ghép

Các kháng nguyên bạch cầu người có vai trò quan trọng trong quá trình thải ghép.

Một trong những vấn đề quan trọng của mảnh ghép không khớp là sự phát triển của các kháng thể đặc hiệu cho người hiến tặng (DSA), gây ra sự đào thải qua trung gian kháng thể, mất mảnh ghép và cấy ghép lặp lại ngoài việc đánh mô.

Những DSA này được tạo ra bởi các biểu mô ngoại lai hiện diện trên bạch cầu không khớp với các kháng nguyên HLA của người cho.

Sự hiện diện của DSA trước khi cấy ghép trong các ca ghép của người hiến tặng đã chết là một dấu hiệu nguy cơ đối với mất mảnh ghép, trong khi các kháng thể kháng HLA đặc hiệu của nondonor không liên quan đến tỷ lệ sống sót mảnh ghép thấp hơn và những bệnh nhân mẫn cảm với các kháng thể này chống lại loại I và II có thể là dấu hiệu nguy cơ để mất mảnh ghép trong thời gian dài.

Những kháng thể này phát triển qua quá trình mang thai, truyền máu hoặc cấy ghép nội tạng.

Sau khi nhiễm virus hoặc tiêm chủng, các kháng thể được tạo ra có thể có khả năng phản ứng chéo với HLA được gọi là miễn dịch dị loại do dị ứng tế bào T gây ra hoặc bằng cách kích hoạt ngoài hoạt động của các tế bào B bộ nhớ đặc hiệu HLA không hoạt động.

Mối liên hệ giữa HLA và bệnh tật ở người

HLA có một vai trò quan trọng trong quá trình hình thành miễn dịch của nhiều bệnh. Mối liên quan mạnh nhất là HLA-B27 và viêm cột sống dính khớp (Ankylosing Spondylitis).

Có một danh sách dài các bệnh liên quan đến HLA.

Bullous pemphigoid là bệnh phồng rộp tự miễn phổ biến nhất và là do sự nhận biết IgG của hai kháng nguyên hemidemosomal, đó là, BP230 (BP antigen 1) và BP180 (BP antigen 2, collagen XVII).

Vai trò của HLA-DQB1*03:01 liên kết với phần sinh miễn dịch của BP180 cung cấp một cơ chế tiềm năng mà khi tiếp xúc với collagen tế bào thần kinh BP180 có thể dẫn đến bệnh da.

Những bệnh nhân có alen HLA-DQB1*03:01 có sự tăng ái lực của tế bào T đối với nhiều biểu mô như miền BP180-NC16a. Bệnh nhân bị mất cân bằng Th1/Th2, không có năng lượng và sau đó các tế bào T bị bắt đầu tự miễn dịch chống lại miền BP180-NC16a và sự phát triển của bệnh.

Bệnh nhân tiểu đường loại 1 có nguy cơ phát triển bệnh celiac hơn vì hai bệnh này có liên quan đến DQB1*02:01 và DQB1*03:02 và những bệnh nhân đồng thời mắc bệnh tiểu đường T1 và bệnh celiac có một hồ sơ HLA giống với bệnh nhân T1D hơn là bệnh nhân CeD.