Gen FMR1 gây hội chứng Fragile X

Hội chứng Fragile X (FXS) là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra thiểu năng trí tuệ di truyền và là dạng hàng đầu của nguyên nhân đơn thuần gây ra bệnh tự kỷ.

Đột biến sớm gen chậm phát triển trí tuệ X dễ gãy loại 1 (FMR1) là nguyên nhân đơn gen đầu tiên gây ra suy buồng trứng nguyên phát (suy buồng trứng nguyên phát liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gãy [FXPOI]) và là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây mất điều hòa (run rẩy liên quan đến nhiễm sắc thể X mong manh/ hội chứng mất điều hòa [FXTAS]), nhiều kiểu hình bổ sung như đau xơ cơ, suy giáp, đau nửa đầu, rối loạn giấc ngủ, ngưng thở khi ngủ, hội chứng chân không yên, hội chứng đau trung tâm, bệnh lý thần kinh và các thay đổi về tâm thần kinh đã được mô tả.

Sự tham gia lâm sàng ở nam giới và phụ nữ mang tiền đột biến FMR1 hiện đang là một vấn đề sức khỏe thực sự trong xã hội cần được tính đến. Điều quan trọng cần nhấn mạnh là trong khi ở FXS có sự mất chức năng của gen FMR1, thì trong các rối loạn liên quan đến tiền đột biến lại có sự tăng cường chức năng mRNA của FMR1.

Cho đến nay, những tiến bộ to lớn đạt được trong sự hiểu biết về sinh lý bệnh của FXS đã dẫn đến sự phát triển của một số liệu pháp nhắm mục tiêu nhằm ngăn ngừa hoặc cải thiện các biểu hiện thần kinh của bệnh.

Đặc điểm của gen FMR1

Gen FMR1 cung cấp hướng dẫn tạo ra một loại protein gọi là FMRP. Protein này có mặt trong nhiều mô, bao gồm não, tinh hoàn và buồng trứng.

Trong não, protein FMRP có thể đóng vai trò trong việc phát triển các kết nối giữa các tế bào thần kinh (khớp thần kinh), nơi xảy ra giao tiếp giữa các tế bào. Các khớp thần kinh có thể thay đổi và thích ứng theo thời gian để đáp ứng với trải nghiệm (một đặc tính gọi là độ dẻo của khớp thần kinh).

FMRP có thể giúp điều chỉnh độ dẻo của khớp thần kinh, điều này rất quan trọng đối với việc học tập và trí nhớ. Vai trò của protein trong tinh hoàn và buồng trứng chưa được hiểu rõ.

Các nhà nghiên cứu tin rằng FMRP hoạt động như một con thoi trong tế bào bằng cách vận chuyển các phân tử gọi là RNA thông tin (mRNA), đóng vai trò là bản thiết kế di truyền để tạo ra protein. FMRP có khả năng mang các phân tử mRNA từ nhân đến các khu vực của tế bào nơi các protein được tập hợp. FMRP cũng giúp kiểm soát thời điểm các hướng dẫn trong các phân tử mRNA này được sử dụng để tạo ra protein, một số protein trong số đó có thể quan trọng đối với hoạt động của dây thần kinh, tinh hoàn hoặc buồng trứng.

Một vùng của gen FMR1 chứa một đoạn ADN cụ thể được gọi là lặp lại trinucleotide CGG, được gọi như vậy vì đoạn này gồm ba khối xây dựng ADN (nucleotide) được lặp lại nhiều lần trong gen.

Ở hầu hết mọi người, số lần lặp lại CGG dao động từ dưới 10 đến khoảng 40. Đoạn lặp lại CGG này thường bị gián đoạn nhiều lần bởi một chuỗi ba cơ sở khác nhau, AGG. Việc AGG nằm rải rác trong các bộ ba CGG dường như giúp ổn định đoạn lặp lại dài.

Các tên gọi khác của gen FMR1:

• FMR1_HUMAN
• FMRP
• FRAXA
• Protein FMR-1

Thông tin chi tiết về gen FMR1 (Xq27.3): xem TẠI ĐÂY

Xét nghiệm phát hiện gen FMR1: xem TẠI ĐÂY

Tình trạng sức khỏe liên quan tới gen FMR1

Suy buồng trứng nguyên phát liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gãy

Sự mở rộng lặp lại trinucleotide trong gen FMR1 làm tăng nguy cơ mắc bệnh suy buồng trứng nguyên phát liên quan đến nhiễm sắc thể X (FXPOI) ở phụ nữ. Trong điều kiện này, sự lặp lại trinucleotide CGG trong gen FMR1 được lặp lại khoảng 55 đến 200 lần, được gọi là tiền đột biến. Những phụ nữ phát triển FXPOI có thể có chu kỳ kinh nguyệt không đều, không có khả năng sinh con (vô sinh), mãn kinh sớm và nồng độ hormone kích thích nang trứng (FSH) tăng cao. Khoảng 16 đến 20 phần trăm phụ nữ bị tiền đột biến có FXPOI, dẫn đến chu kỳ kinh nguyệt bất thường và nồng độ FSH tăng cao trước tuổi 40 và thường gây vô sinh.

Vì những lý do không xác định, tiền đột biến dẫn đến việc sản xuất quá mức mRNA FMR1 bất thường có chứa sự mở rộng lặp lại. Các nhà nghiên cứu tin rằng mRNA bất thường gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của FXPOI. Người ta cho rằng mRNA gắn (liên kết) với các protein khác và ngăn chúng thực hiện chức năng của mình. Ngoài ra, việc lặp lại khiến việc sản xuất protein từ bản thiết kế trở nên khó khăn hơn và do đó, một số người có tiền đột biến gen FMR1 có lượng FMRP thấp hơn bình thường. Kết quả là, họ có thể có các đặc điểm thể chất nhẹ hơn trong hội chứng X mong manh (được mô tả ở trên), chẳng hạn như đôi tai nổi bật và có thể gặp các vấn đề về cảm xúc như lo lắng hoặc trầm cảm.

Hội chứng run/mất điều hòa liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gãy

Đàn ông và một số phụ nữ có tiền đột biến gen FMR1 có nguy cơ cao mắc chứng rối loạn được gọi là hội chứng run/thất điều liên quan đến nhiễm sắc thể X dễ gãy (FXTAS). FXTAS được đặc trưng bởi các vấn đề tiến triển về vận động (mất điều hòa), run, mất trí nhớ, giảm cảm giác ở chi dưới (bệnh thần kinh ngoại biên) và những thay đổi về tâm thần và hành vi. Rối loạn này thường phát triển muộn trong cuộc sống và trở nên trầm trọng hơn theo thời gian.

Như trong FXPOI (được mô tả ở trên), tiền đột biến gây ra việc sản xuất quá mức mRNA FMR1 bất thường chứa vùng lặp lại mở rộng và các nhà nghiên cứu tin rằng mRNA bất thường này gây ra FXTAS. MRNA bất thường đã được tìm thấy trong các khối protein và mRNA (các thể vùi bên trong nhân) được tìm thấy trong tế bào não và thần kinh ở những người mắc FXTAS. Một số nhà nghiên cứu suy đoán rằng các protein được tìm thấy trong các thể vùi không thể thực hiện các chức năng bình thường của chúng, điều này có thể dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của FXTAS. Một giả thuyết khác là các tạp chất có thể gây ra cái chết của các tế bào thần kinh quan trọng đối với sự vận động và chức năng tâm thần. Tuy nhiên, vai trò chính xác của các thể vùi trong sự phát triển của rối loạn vẫn chưa được biết rõ.

Hội chứng X dễ gãy

Hầu hết tất cả các trường hợp mắc hội chứng X dễ gãy là do sự mở rộng lặp lại trinucleotide CGG trong gen FMR1. Trong những trường hợp này, CGG được lặp lại một cách bất thường hơn 200 lần, khiến vùng gen này không ổn định. Kết quả là gen FMR1 bị tắt (im lặng) và tạo ra rất ít hoặc không có protein. Việc mất hoặc thiếu FMRP sẽ làm gián đoạn các chức năng bình thường của tế bào thần kinh và do đó, ảnh hưởng đến hệ thần kinh, gây ra các vấn đề nghiêm trọng về học tập, thiểu năng trí tuệ và các đặc điểm khác của hội chứng X dễ gãy. Khoảng 1/3 nam giới mang đột biến gen FMR1 và có dấu hiệu đặc trưng của hội chứng X dễ gãy cũng có đặc điểm của rối loạn phổ tự kỷ ảnh hưởng đến giao tiếp và tương tác xã hội.

Ít hơn 1% tất cả các trường hợp mắc hội chứng X dễ gãy là do những thay đổi khác trong gen FMR1. Đột biến có thể xóa một phần hoặc toàn bộ gen hoặc thay đổi một trong các khối xây dựng (axit amin) được sử dụng để tạo ra FMRP. Những thay đổi di truyền này làm thay đổi hình dạng 3 chiều của protein hoặc ngăn chặn bất kỳ protein nào được tạo ra. Protein bất thường hoặc bị thiếu sẽ làm gián đoạn chức năng của hệ thần kinh, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng X dễ gãy.

Các tình trạng sức khỏe khác

Sự đột biến gen FMR1 (lặp lại 55 đến 200 CGG) có liên quan đến nhiều vấn đề về thần kinh được nhóm lại thành các rối loạn tâm thần kinh liên quan đến nhiễm sắc thể X (FXAND). Trẻ bị đột biến sớm có thể bị khuyết tật học tập, rối loạn tăng động/giảm chú ý (ADHD), thiểu năng trí tuệ hoặc rối loạn phát triển ảnh hưởng đến giao tiếp và tương tác xã hội (chẳng hạn như rối loạn phổ tự kỷ). Một số người lớn bị tiền đột biến có vấn đề về cảm xúc hoặc tâm thần, chẳng hạn như trầm cảm, lo lắng, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, cực kỳ mệt mỏi (mệt mỏi), đau mãn tính hoặc khó ngủ (mất ngủ). Người ta ước tính rằng khoảng một nửa số người có tiền đột biến gặp một hoặc nhiều vấn đề này. Những bất thường về tâm thần kinh được cho là do có quá nhiều mRNA FMR1 bất thường làm suy yếu chức năng của các protein khác.